Neuroblastom: Jagten på de sidste kræftceller
Neuroblastom er en kræftsvulst der udvikles i binyrerne eller i grænsestrengen hos børn, hvor den er en af de hyppigste kræftsvulster.
Bragt i BØRN & cancer no. 4, 2002
Af Marianne Ifversen, Ph. D. studerende
Alligevel er Neuroblastom en yderst sjælden sygdom, der hvert år rammer blot 8-10 børn i Danmark. På diagnosetidspunktet er sygdommen allerede spredt til andre organer som lever, nyre, knoglemarv eller knogler i mindst halvdelen af tilfældene. Chancerne for helbredelse er særdeles gode ved lokaliseret sygdom, mens kun en tredjedel af børn med sygdomsspredning kan reddes. Oftest lykkes det i første omgang at fjerne al synlig sygdom med anvendelse af intensiv kemoterapi, operation og transplantation af egne blodstamceller.
Sygdomstilbagefald hos en del patienter efter måneder til år bevidner, at der var usynlig sygdom også efter afsluttet behandling. Udvikling af mere følsomme metoder til påvisning af denne restsygdom, de sidste syge neuroblastomceller, er derfor påkrævet.
International forskning
Sygdommen er meget sjælden, hvorfor hvert behandlingscenter eller land må deltage i et tæt internationalt samarbejde for at opnå tilstrækkelig ekspertise og bidrage til forskning og optimering af behandlingen. Flere forskningscentre verden over beskæftiger sig med metoder til påvisning af de få resterende kræftceller (minimal residual disease, MRD). Metoderne anvendes ved flere andre kræftsygdomme, bl.a. brystkræft, leukæmi, tarmkræft og Ewing’s sarkom. Også ved flere af disse sygdomme har det vist sig, at påvisning af MRD giver en øget indsigt i patienternes prognose. Derfor vil man i flere af disse sygdomme fremover inddele patienterne i grupper med eller uden restsygdom og derefter give dem forskellig behandling. Dette kræver, at metoderne er meget præcise og nemme at kontrollere.
I Tyskland har Prof. K. Pantel været banebrydende for denne udvikling og standardisering, og det har derfor været af afgørende betydning, at vi har kunnet lære meget af ham gennem samarbejde og studiebesøg.
I USA findes det største patientantal pr forskningsgrupper, og derfor har de allerede i nogle år kunnet anvende forskellige metoder til påvisning af MRD. Først og fremmest i New York, hvor dr. Cheung har udviklet nogle af de metoder, vi også har valgt at anvende i Danmark.
Endnu mangler man dog internationalt, at enes om hvilken metode, der er mest nøjagtig. Først når den viden er etableret, vil man kunne inddele patienterne i forskellige behandlingsgrupper afhængig af påvist restsygdom. Metodeudvikling I Danmark har vi udviklet og sammenlignet de mest moderne metoder til påvisning af MRD. I gennem 5 år har vi indsamlet blod og knoglemarvsprøver fra neuroblastom-patienter for at kunne sammenligne de forskellige metoders følsomhed og nøjagtighed.
De to mest anvendelige metoder har vist sig at være immunhistokemi og PCR:
1)
Ved immunhistokemi lægges cellerne i et lag på et glas slide og cellerne farves derefter med nogle meget specifikke antistoffer, der kun binder sig til neuroblastom cellerne. Ved hjælp af en efterfølgende farvning af de antistoffer, der sidder på cellerne, fremtræder cellerne klart røde i modsætning til alle andre celler. Metoden udføres i samarbejde med patologi-afdelingen på Rigshospitalet og den fungerer i øjeblikket som modelmetode til indførelse af teknikken for andre sygdomme, især lungekræft.
2)
Ved PCR (Polymerase Chain Reaction) forstærker man et bestemt gen, man er interesseret i at undersøge. Selve genmaterialet, i dette tilfælde RNA, oprenses fra patientprøven og ved hjælp af et enzym, kan man få det specielle gen, man leder efter til at optræde i så mange kopier, at det kan påvises ved hjælp af en maskine. Denne metode er yderst følsom, men den er også vanskelig at etablere. Den metode vi anvender i dag udføres på Klinisk Kemisk afdeling på Linkjøbing universitetssygehus og er meget nøjagtig. Muligvis er den endda så følsom, at man i fremtiden kan nøjes med at lave analysen på blodprøver og ikke på knoglemarv.
Selvom begge metoder tilsyneladende er yderst velegnede, kræves det, at de bliver afprøvet på et større antal patientprøver, før vi med sikkerhed kan sige, at de bør indgå som rutine-undersøgelser. Derfor planlægger vi i øjeblikket et fælles Skandinavisk projekt, hvor metoderne skal afprøves parallelt på alle skandinaviske børn med neuroblastom.
Klinisk betydning af påvist restsygdom
Når metoderne er endeligt etablerede, ventes de at kunne anvendes til mindst 3 forskellige formål:
For det første til forbedring af sygdomsklassifikationen på diagnosetidspunktet: Behandling af neuroblastom hos børn styres efter en klassifikation (stadieinddeling), hvor tilstedeværelse af sygdomsspredning spiller den helt afgørende rolle. Derfor vil en forbedring af metoder til at påvise sygdomsspredning, muligvis kunne medføre en mere nøjagtig stadieinddeling og dermed i sidste ende forbedre behandlingsresultaterne.
For det andet kan metoderne bruges til at måle effekten af den traditionelle behandling, patienterne får. Såfremt sygdommen ikke responderer tilstrækkeligt på den traditionelle behandling, vil man eventuelt kunne afprøve nye behandlingsmetoder.
For det tredje kan metoderne anvendes til at styre vedligeholdelsesbehandling. De traditionelle behandlingsmetoder, kemoterapi, stråleterapi og operation, er yderst velegnede til at fjerne de allerfleste kræftceller, men når det drejer sig om de sidste celler, er der behov for mere specifikke behandlingsmetoder, dvs. behandling der målrettet rammer kræftcellerne og ikke de almindelige raske celler.
De seneste år er der udviklet en række helt nye behandlinger (f.eks. brug af immunterapi, væksthæmmende stoffer og strålebehandling rettet specifikt mod kræftceller), der alle synes velegnede til netop at bekæmpe de resterende neuroblastomceller.
Patienter, der stadig har restsygdom efter afsluttet behandling, vil kunne identificeres ved hjælp af de nye metoder og siden tilbydes en eller flere af disse behandlinger. Dette ligger dog stadig et stykke ud i fremtiden, men vi er godt på vej til at kunne spore de sidste kræftceller.
På jagt efter kræftceller
1-10 kræftceller blandt en million almindelige celler i blod eller knoglemarv kan findes ved hjælp af farvning af cellerne med antistoffer. Antistofferne binder kun til kræftcellerne og ved hjælp af et rødt farvestof kan kræftcellerne tydeligt ses blandt alle de almindelige celler. Selvom metoden er relativ simpel tog det ca. 1/2 år at indarbejde den, så den blev så følsom som muligt.
FORSKERPROFIL
Marianne Ifversen har i snart tre år været Ph.D. studerende ved Rigshospitalets blodbank og børneafdeling, støttet bl.a. af Børnecancerfonden. Hun har i samarbejde med udenlandske forskningslaboratorier etableret nye metoder til påvisning af selv ganske få syge neuroblastomceller i blodet eller knoglemarven.
